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手执利刃,不从天命

2022年1月10日 文/ 古月 编辑/

2018年,华大基因CEO尹烨在基因科普书《生命密码》中提到,平均每个人生来都有“大约7-10组存在缺陷的基因”。一对夫妻,如果恰好有一个缺陷基因是相同的,就有四分之一的几率生下一个罕见病患儿。

换句话说,地球上的罕见病患者背负了人类进化试错的“天命”。7000种罕见病是人类医学面临的最大挑战之一。

千百年来,人类不服天命,刚刚过去的2021年,人类有了新的“利刃”:基因疗法。这一年是基因编辑技术的里程碑式节点:全球首个人体内CRISPR基因编辑临床试验结果安全且有效。

2021年6月27日,生物科技公司Intellia Therapeutics和再生元联合宣布,治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(ATTR-PN)的CRISPR基因编辑疗法在1期临床试验中取得积极结果:所有6名患者的畸形蛋白质水显著下降。

Intellia Therapeutics公司的创始人,是因CRISPR基因编辑技术获得2020年诺贝尔化学奖的詹妮弗·杜德娜。这项技术被用在ATTR-PN患者身上,他们罹患一种典型的罕见病,具有遗传性,传统的治疗方法为肝脏移植。

在全新的疗法中,通过静脉注射全身给药,可以特异性敲除致病基因。

那么,罕见病的基因疗法成熟了吗?中国的罕见病药物开发到了什么阶段?

从小分子到基因疗法时代

80%的罕见病具有遗传性,因此,生物技术的发展极大决定了罕见病疗法的进展。血友病治疗史是见证技术变迁的一个典型案例。

血友病治疗长期以来人血浆中提取的凝血八因子,这是一种典型的酶替代疗法。类似的蛋白质替代疗法长期以来是治疗“与特定蛋白质功能丧失”相关的罕见病的基石。戈谢病、法布雷病在内的多种罕见病,都是依据这一原理进行。

治疗

健识局统计发现,在过去的3年里,针对这几类疾病,国家药监局批准了至少8款酶替代疗法药物。国内市场上大部分罕见病都是用这种方式进行治疗。

健识局据国家药监局信息、公开资料整理

但是,如今人类有了更先进的手段:从基因层面着手。

多位基因治疗领域研究者对健识局表示,基因治疗让人类能够更细致地从发病机制来根除疾病,“理论上能为绝大部分罕见病提供治疗方案”。

目前,美国制药公司拜玛林已经针对甲型血友病开发了全球第一款血友病基因疗法ValRox。这是一种基于腺相关病毒的基因疗法,该药可通过向患者体内递送八因子的功能基因,恢复八因子的表达产生。

这种疗法的优势在于:只需要一次治疗,就能让患者重获表达八因子的基因,让身体自己产生八因子,不再需要长期注射八因子。

2021年5月,拜玛林公布了一份长达5年的临床数据称,ValRox单次输注后5年,年均出血率减少95%。该疗法先后在2016、2017年拿下了FDA的孤儿药资格和突破性疗法认定。

不过,2020年8月该疗法的上市申请遭到FDA拒绝。监管机构担心其持久性存在问题。因为临床3期试验结果表明:患者在接受12个月到18个月治疗后,体内的八因子水平有所下降。所以至今ValRox仍未上市。

中国“利刃”

多位罕见病研发相关从业者向健识局表示:最近十几年,罕见病领域的研究突破大多来自于细胞疗法和基因疗法。

基因治疗本质是将外源基因导入到有基因缺陷的细胞中,恢复细胞功能,治愈疾病。基因编辑略有不同,递送进人体的不再是基因,而是一个“编辑器”,把错误的基因纠正正确,实现“原位修复”。

较之于小分子药物、蛋白质替代等疗法,基因治疗能够从根本上解决问题。过去研究者一度认为:酶替代疗法能够治疗很多种罕见病,“少了哪个,把哪个打进去就行了”,但这种疗法有局限,目前适合用替代疗法治疗的罕见病,基本上被研究殆尽。

剩下的罕见病,都是不太好治的,传统思路已经很难找到药物。

治疗

2015年,国内龙头基因编辑企业博雅辑成立,这家公司专注于基因编辑技术。公司首席执行官魏东对健识局表示:经过十几年的发展,细胞疗法和基因疗法为罕见病、遗传病研究提供了新的机会。

博雅辑因注重基因编辑技术平台。魏东说,把所有底层技术及转化体系建立起来,这样研发产品就相对容易些,因为每个流程都走通了。

当下,很多罕见病药企将研发焦点投向了腺相关病毒(AAV)载体技术。

基于这项技术,2016年成立的纽福斯生物把目光投向了眼科疾病的体内基因治疗。华中科技大学附属同济医院教授李斌团队正在开发的首个候选药物靶向药物,针对莱伯氏遗传性视神经病变 (LHON)。这种罕见病迄今为止尚无有效的治疗方法,纽福斯正在开发中国首个进入临床的的眼科体内基因治疗药物。

2021年11月,纽福斯生物宣布完成近4亿元人民币的C轮融资。同样基于AAV基因药物研发的还有至善唯新、锦篮基因和信念医药等。

至善唯新成立于2018年,是AAV基因药物研发专家董飚博士创建的;同样成立于2018年的锦篮基因,其核心技术团队出自中国工程院院士侯云德的病毒基因工程国家实验室病毒载体课题组;信念医药同样专注在AAV为载体的罕见病疗法。

机遇与挑战

罕见病药物开发并不是盲目的,而是有模式可循的。

魏东表示:流行病调查一定要做彻底。第二,对于某一些疾病,需要找到致病机制。然后靠强大的转化能力,把基因编辑或者基因疗法转化成产品。

中国研发罕见病药物有许多优势。一方面中国人口众多,具体罕见病病种的患者人数相对较多;其次是中国在生物医学领域有人才储备。来自国内学者的一项调查显示,仅在2015-2019年间,中国研究机构总共发表了9000余篇病相关的论文。

大量

罕见

但国家医保局给出的数据显示,截至2021年末,中国总共仅有60多种罕见病药物获批上市,而其中大部分都是外企的产品。

基础的研究成果给到了,上市药物为什么还是这么少?

研发成本投入问题自然首当其冲,但技术制约更为重要。一家罕见病药企对健识局表示,由于患者人数少、科室分散,罕见病相关的流行病学数据并不完善。此外,疾病诊断及终点指标不成熟给药物开发造成影响。

另一方面,产业转化能力不足也是问题。一位罕见病药企创始人对健识局感慨,国内在专利向产业转化上“做得很不够”。很多专利仅仅是为了申请专利而。更为重要的问题是,国内开发体系和环境支持上还远远不够,和美国《孤儿药法案》同体量的国内相关立法迟迟未见动静。

申请

当然,除了立法需求,中国官方尚未对罕见病作出明确定义,罕见病目录也有待进一步更新。这些都是罕见病药物研发的背景支持。

但无法否认的是,中国正在大步向前追赶。2022年1月6日,国家药监局药品审评中心发布《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》,该原则放松了对罕见病药物临床试验的要求,明确应遵循一般药物的研发规律,同时“更应密切结合其疾病特点,在确保严谨科学的基础上,采用更为灵活的设计,充分利用有限的患者数据”。

上述罕见病药企创始人认为,一家罕见病药企需要具备3个要点:第一,它是一个平台公司,必须得是举一反三的,而不是围绕某个具体产品;第二,它必须是一个国际化的公司,而不是局限于国内市场的认可;第三,产品管线上需要有突破性疗法,“否则就没前景了,会被淘汰。”

新技术开发新药,失败几率极大,因此罕见病药物价格昂贵,这给了企业激励。例如2016年之前,SMA患者没有治疗选择,渤健广为人知的“天价药”诺西那生钠是在2016年才开始在全球陆续上市的。这款药物需要鞘内注射给药,无法透过血脑屏障,需要终身给药治疗。

而诺华的SMA药物Zolgensma对患者来说就要友好的多。这款药物以腺相关病毒为载体,通过静脉给药,让患者自己产生功能性SMN蛋白,只需用药1次即可实现治疗目标。

比起诺西那生钠来,诺华这款SMA药物更是“天价”:一针价格高达212万美元,约合人民币1300万元人民币。

2022年1月7日,药审中心信息公开显示,诺华的Zolgensma在中国开展临床试验的申请正式获受理。

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