2022年1月6日，国家药监局药品审评中心发布《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》（下称《原则》）。

《原则》放松了对罕见病药物临床试验的要求，明确应遵循一般药物的研发规律，同时“更应密切结合其疾病特点，在确保严谨科学的基础上，采用更为灵活的设计，充分利用有限的患者数据”。

最关键的是：《原则》建议，罕见疾病临床数据可通过疾病自然史研究、公开文献报道、患者登记平台、临床工作人员调研以及患者调查等途径来获得。

这是一条极其接地气的建议。现实中，不少开发罕见病药物的企业正是通过患者调查，来改进临床试验。施维雅中国首席医学官兼首席患者事务官王斌辉对健识局表示，在罕见病领域，临床终点如何设置、药物有效性证明、临床结局量表（COA）设计上，患者的声音都会成为药物研究设计和获批的考虑因素。

“有时患者家属的诉求不再是延长生命，而是减缓症状或抵抗治疗过程中产生的抑郁情绪等。这些诉求促使我们考虑多药物的联合治疗”。

2021年美国FDA批准的50款新药中，有26个品种被授予“孤儿药”资格，占比52%。

同年，中国批准了76款新药上市，其中罕见病用药10个，占比13%。

毫无疑问，这一《原则》将有力推动中国罕见病药物研发进展，缩小中美罕见病新药研发与上市的差距。

行动已开展

当下的罕见病市场，可以用“热闹“二字来形容。2018年《第一批罕见病目录》发布后，包括维昇药业、曙方医药等在内的一批国内罕见病企业先后成立。已成立10年的北海康成更率先于2021年年末登陆港交所，成为中国“罕见病第一股”。

弗若斯特沙利文预测的数据显示，截至2030年，全球罕见病市场规模有望突破3800亿美元。中国有259亿美元之多，全球占比约为7%左右。相关从业者都承认，如今罕见病企业能在市场上拿到钱。

目前，国内多数罕见病企业的转化模式是“科学家自主创业、技术入股、吸收风投、专利转化”。如北京大学生命科学学院教授魏文胜创办的博雅辑因、上海科技大学生命科学与技术学院教授陈佳的正序生物等。

科学家创业固然有风险，但更前端的基础研究差距，才是中国罕见病药物研发的重要瓶颈。处于科研链条顶端的基础研究，无论是资金、技术完善，还是平台建设方面，都有更大的诉求。

博雅辑因CEO魏东对健识局表示，国家药监局在近些年颁布了多项指导原则，用真实世界数据来支持药物研发、规范罕见病药物临床研发技术指导等。但是，目前已经出台的多项政策，包括《第一批罕见病目录》在内，尚缺乏“战略性指引”。

“我们希望看到目录背后的东西落地。”多位从业者都对健识局表达了这一诉求。

在美国，1977年颁布的《减轻税负法案》规定：孤儿药临床试验可以减免50%税额。这是一项很实惠的政策，国内有研发人员问到：从事目录内的疾病研究，我能拿到什么优惠？能否获得和监管机构随时沟通的机会？能否享受有条件批准后，再补充更多的药品安全性数据？

这些疑问，《第一批罕见病目录》没给出答案。

该研发人员认为：在罕见病领域，无论是科研创新还是制度完善都是一个漫长的过程，“需要时间来建立”。

“最成功的立法之一”

放眼全球，时间曾给出答案。

技术革新，直接带来了近年孤儿药（即罕见病用药）的喷发问世。80%的罕见病是遗传性疾病，随着基因组学和测序技术的进步，相关药物的研发能力显著提高，因此新批准的孤儿药中生物制剂、罕见癌症治疗药物以及靶向治疗药物比重不断攀升。

然而，美国罕见病药物的兴盛，更与1983年通过的《孤儿药法案》高度相关，该法案被称为“最成功的立法之一”。一旦获得孤儿药资格认证，该药即可享受临床研究费用50%税收抵免、新药申请费免除、专项研发基金资助、特殊的批准通道、部分临床数据的申报免除等多项利好。

而且，申请资格时可使用支持性数据，无需临床数据。2009年获批的160个孤儿药资格认定中，31.88%的申请仅引用了动物试验数据。

2017年，FDA 发布的“孤儿药现代化计划”解决了孤儿药审批大量积压的问题，并保证此后所有新的孤儿药申请都能在明确期限内完成。而且，高定价的孤儿药获批后享有7年市场独占期政策。

有分析称，孤儿药上市的药企投资回报率比其他公司高9.6%。

这些优惠条件直接促使了美国罕见病药物的大发展。有数据显示，近十年来，罕见病 （不含肿瘤适应证）药物从I期临床试验到获得 FDA 批准上市的平均成功率为 17.0%， 远高于整体药物的平均开发成功率7.9%。

《孤儿药法案》极大激发了产学界对罕见病药物的研发热情。

数据来源：王敏等，美国孤儿药资格认定及批准上市情况分析，中国药事（2021）

中国的政策助推

中国在罕见病药物开发上起步较晚，政策方面也尚未出台可以媲美《孤儿药法案》的相关法律法规。

中国医学科学院北京协和医院院长张抒扬曾表示，一些发达国家对罕见病的管理、研发激励自上世纪80年代就已开始，但在中国，多个关键环节的完善要从2015年开始算起。

2015年8月发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》要求：加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药。

2017年，国家食品药品监督管理局提出对于在国外已批准上市的罕见病治疗药物可有条件批准上市，上市后在规定时间内补做相关研究。用于治疗庞贝病的注射用阿糖苷酶α就获得了减免药品进口注册临床试验的优惠。

健识局统计，在过去7年间，至少20项中央政策提及或直接涉及到了罕见病领域，覆盖了药物研发、注册、定价报销、销售供应等多个环节。尤其是2018年《第一批罕见病目录》的出台，首次清晰明确了病种边界，在很大程度上助攻了罕见病药物的研发。

早期，政策端对罕见病药物研发的关注度还很弱，对药物研发的相关条款中，大多数也只是将“罕见病”作为一个关键词，与传染病等疾病并列，而非单独提及。如2018年4月，国务院发布《改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》，只是简单提及要“鼓励仿制重大传染疾病防治和罕见病治疗所需药品”。

这凸显出罕见病药物开发和普及难度极大。国内的科研工作者也有苦衷，一位罕见病科研工作者对健识局表示，一个正常的流程是，国家设立科研基金，如“863计划”、国家重点研发计划，相关科研团队申请，然后拿到资金来支持自己的项目。

但目前的困境是，罕见病领域缺少类似的专门性的科研基金。

以国家自然科学基金基金项目为例。2020年，第8届北京罕见病学术大会上公开的一份调查显示：2008年到2018年，国家自然科学基金医学科学部共资助研究项目84578项，资助金额超390亿元。其中，罕见病相关研究仅为5957项，占比7%左右；相关金额26亿元左右，不到总数的7%。

其中，有关《第一批罕见病目录》中大部分疾病的研究更是少之又少。

好在，相关政策正在越来越快地跟上。前述国家药监局最新发布的《原则》明确：当目标适应症发病率极低、可招募患者极少时，可考虑采用单臂试验设计。

数据来源：国家药品监督管理局

毫无疑问，这样的政策倾斜，将持续利好中国的罕见病用药研发提速。

如何用好“那只看得见的手”

罕见病药物的研发，最大的障碍是各种不确定性。除了科研本身的不确定性，市场也是不确定的。

2019年，国家卫健委主持建立了全国罕见病诊疗协作网。据张抒扬介绍，截至2021年12月，全国已有324家医院参与到这个项目中。

协和拥有首个国家级的罕见病会诊平台，有能力在4周左右确诊已知的罕见病。但即便是协作网内的医院，也不是个个都有这样的水平。罕见病科研的基础性环节——流调，国内做得并不好。

一家患者组织负责人曾向健识局介绍，哪怕是已经被舆论默认的总量3万名脊髓性肌萎缩症患者，都是根据人口出生率、发病率等因素加权计算得出，“可能更多，也可能更少”。

魏东也表示，国内的罕见病流调工作其实是从最近几年才开展的。在此之前，部分发病机制尚未明确的疾病，很容易被归类到“疑难杂症”中。如何有效将它们筛选出来，再通过技术确定发病机制，确实很困难，“需要政府层面、科研机构和生物科技公司的三方合作，共同推动”。

要加速相关研发，国内政策层面还有很多亟待解决的问题。比如罕见病防治立法、罕见病目录更新，还有“天价药”要不要以“地板价”进入医保等等。

有业内人士对健识局分析称，诺西那生钠注射液从55万一剂降价到3万元一剂水平，但就算不考虑研发投入，综合考虑这类药物的生产、流通、进口税、生产工人培训、原材料进口和生产设备进口，以及高端产业链人才引进，这就不一定能覆盖成本。

多位业内人士称，长远来看，此类操作不利于罕见病药物研发的生态圈建设。

国家首批罕见病目录影响力评估（2018-2021）

距离国家首批罕见病目录落地已过3年，中国罕见病领域的临床诊治、药物进展、政策支持进展如何？

即日起，健识局携手蔻德罕见病中心，从政策、产业、科研、临床、社会、患者组织六大方向，发布《国家首批罕见病目录影响力评估（2018-2021）》。

本文是研发篇的第1篇。

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