9月18日，药企巨头诺华与资产管理公司黑石集团成立的生物制药公司Anthos Therapeutics宣布，在1287名具有中至高卒中风险房颤（AF）患者中开展的AZALEA-TIMI71临床2期研究达到主要终点。

结果显示，相比于抗凝药物利伐沙班，Abelacimab（ MAA868)表现出了降低患者出血事件发生率的压倒性优势，数据监测委员会建议提前终止该研究。值得注意的是，Abelacimab是第一款可以有效减少大出血事件发生的凝血因子XI抑制剂。

目前，大多数血液稀释剂都是小分子药物，“沙班”类药物占据主流地位，其中以阿哌沙班和利伐沙班表现最为突出。不过，“沙班”类药物同样存在抗凝、抗栓药物的共同弊病：出血。

那么，具备抗凝机制的新药能撼动“沙班”类市场吗？

重塑心血管治疗标准？

和当下主流的抗凝小分子药物不同，Abelacimab是一种新型、高选择性的全人源单克隆抗体，可将凝血因子XI锁定在非活性状态，从而对凝血因子XI及其活化形式凝血因子XIa产生双重抑制活性。

据统计，血栓形成、血块阻塞血管会导致心脏病发作或中风，两者合计导致的死亡人数约占全球死亡人数的1/4。临床上针对血栓的治疗药物主要三类：溶血栓类、抗凝血类和抗血小板类。

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近些年的抗凝药，均是通过直接或间接灭活凝血因子Xa以及凝血酶而发挥抗凝作用，最终达到抗凝血的目的。从而，“沙班”类药物也就应运而生并得到了快速的发展。2008年9月，由德国拜耳和美国强生联合研发，首个“沙班”类药物利伐沙班获得欧盟批准上市，用于治疗成人深静脉血栓，预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓。

凭借全新的作用机制，利伐沙班上市后很快取代了华法林的市场，成为长期抗凝的一线药物，自上市起销售额持续增长，到2021年达到峰值约80.25亿美元，为全球药物销售Top12。

抗凝机制上，利伐沙班（Xarelto）和阿哌沙班（Eliquis）阻断因子Xa；华法林干扰维生素K活性。与这些老药相比，降低血栓风险而不增加出血风险正是抗体抗凝剂Abelacimab的关键。

一般来说，心房颤动的一个主要并发症是心脏内形成血栓，随后进入血液循环导致中风，因此抗凝剂通常会与调节心率的药物一起使用。和小分子药物相比，抗体抗凝剂与其他药物相互作用的可能性更低。许多有血栓形成风险的患者年龄较大，他们往往有其他合并症，如肾功能损害或肝脏疾病。

而抗体抗凝剂Abelacimab 通过每月一次给药，不仅降低了剂量负担，也降低了与其他药物相互作用的可能性。另外，抗体从体内的清除，绕开了传统小分子血液稀释剂可能面临的肾功能不全等问题。要知道，患者肾功能的微小变化也可能对血液中的抗凝剂水平产生很大影响，使患者面临更高的出血风险。

Anthos公司表示，试验一旦成功，将直接改变心血管疾病患者的护理标准。

下一个药王的挑战不小

虽然Abelacimab 的临床表现击败了利伐沙班，但在当前众多新型抗凝药中，阿哌沙班目前无疑是最优秀的一款。

作为利伐沙班的兄弟，阿哌沙班的作用机制与前者一样，同属于Factor Xa抑制剂；也不具备先发优势，晚了四年，在2012年才获美国FDA批准上市，但上市后表现却非常强势。2017年，阿哌沙班全球销售额反超利伐沙班。

这背后靠的是数据优势，尤为突出的安全性相关数据，最终得到了医患的认可。比如，据ADVANCE系列临床试验证实，对于髓或膝关节置换术患者的VTE预防，阿哌沙班的疗效优于目前普遍应用的低分子肝素，且不会增加出血风险。与利伐沙班相比，虽然疗效接近，但利伐沙班出血情况更为严重。

在大量数据的支撑下，2012年，阿哌沙班成为美国胸科医师学会更新发布的第九版抗栓和溶栓指南中优先推荐的口服抗凝药之一，全球销售额也从2013年的1.46亿美元暴增至2022年的182亿美元，排在修美乐和K药之后，成为全球最畅销的药物之一。

一项调查显示，出血事件是患者抗拒使用口服抗凝药的最大原因。据悉，Abelacimab在降低患者出血时间发生率上远优于利伐沙班；此外，Anthos还启动了一项扩展研究，旨在评估患者从利伐沙班转换为Abelacimab后出血事件的改善情况。

如果Abelacimab的后续研究数据保持良好，利伐沙班和阿哌沙班这两款百亿美元重磅炸弹都将迎来新对手，加上仿制药的竞争，抗凝市场已经如火如荼。

近年来，继江苏豪森药业拿下了国内阿哌沙班首仿后，截至目前国内已有累计超50家药企入局利伐沙班和阿哌沙班仿制药市场，包括科伦药业、正大天晴、广东东阳光、齐鲁制药、扬子江药业等。

尤其经过集采，曾经上百美元的高价药已经低至地板价。现在最便宜的集采药阿哌沙班，10mg规格每片的中选价只要0.16元，由东阳光中标。

2021年，未中标的BMS阿哌沙班更是仅剩下2.38%的市场份额。

可以说，阿哌沙班正在逐渐失去中国市场，新药能不能凭借独特的抗凝机制接棒“药王”，则要靠实力说话。

撰稿 | 李谨行

编辑 | 江芸 贾亭

运营 | 山谷

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