缬沙坦、雷尼替丁在中国也将受限？

5月8日，国家药监局药审中心（简称：CDE）发布文件，就化学药物中亚硝胺类杂质研究提供指导。

上述指导原则对亚硝胺类杂质产生的原因，控制策略，以及检测方法等进行了详细讲解。

同时CDE要求，药品上市许可持有人/药品生产企业切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能避免亚硝胺类杂质的引入，如果确实不能完全避免，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。

这也意味着，中国也将对沙坦类和雷尼替丁的杂质含量问题进行严管。

亚硝胺类杂质包括N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等，此前被世界卫生组织（WHO）列入致癌物清单，属于2A类致癌物。长期使用损害肝肾。

自2018年7月华海药业缬沙坦原料药中被检出NDMA杂质遭到FDA、EMA叫停进口，亚硝胺类杂质的影响已经陆续波及更多沙坦类药物。到2019年9月，FDA又发布安全警告称，在雷尼替丁药物中也发现含有少量NDMA杂质。此后，诺华、GSK等知名药企纷纷宣布召回、停止这一品种的生产。

此前，华海药业因为缬沙坦召回，被美国、欧盟禁止进口等，2018年当年利润就下降了83.18%。而最近两年该公司利润再次大幅上升，也与中国将厄贝沙坦、氯沙坦等药品纳入国家带量采购，销量激增有密不可分的关系。

随着中国继美国、欧盟之后，也对NDMA、NDEA等杂质提出严格的要求，相关产品和市场将受到更大的冲击。而在全生命周期监管的理念之下，越来越多产品的质量风险控制将升级。

杂质危机

国内近900个产品面临市场冲击

根据原则，CDE是为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，制定了一系列技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。

也就是说，严管的目的并非要让企业无路可走，而是希望有能力的企业提高对产品风险的控制，对落后产能进行淘汰。根本目的还是为了引导企业提高产品质量风险控制能力。

根据指导原则，亚硝胺类杂质产生的原因包括：由工艺引入的风险、污染引入风险和降解产生风险三种。其中，雷尼替丁在高温下就会产生亚硝胺类杂质。

可以看到，华海药业此前给出的研究结果就是工艺问题。根据该公司公告，华海药业已经投入约1836万元用于完善缬沙坦原料药和制剂的生产工艺等。在此基础上，其缬沙坦原料药出口欧盟的资格，也于2019年底获欧盟批准恢复。

沙坦类药物、雷尼替丁都是销售额较高的药品。其中，沙坦类药物作为最广泛的高血压治疗药物，IMS数据显示，2019年全球销售总额达到266亿美元，占到了心血管药物市场千亿美元市场的四分之一。PDB数据库显示，缬沙坦作为这一品类销量最高的品种2018年全球销售额超过45亿元。

而GSK的雷尼替丁品牌药”善卫得“还曾经年销售额超过10亿美元，是全球首个“重磅炸弹”。虽然近年来销量已经下滑，但是按照行业预计到2026年，全球市场份额也有近5亿美元。

健识局在国家药监局数据库发现，沙坦类药物批文299个，涉及华海药业、哈药集团、现代制药等。与雷尼替丁相关产品信息有579个记录。华润、石药集团、葵花药业等知名企业都持有产品批文。也就是说，随着上述指导原则的发布，至少这878个产品的淘汰赛就打响了。

避免为主

上市许可持有人须严控杂质含量

同时，CDE从基本控制理念、限度控制、检测方法建立、全生命周期的风险控制角度，给出了控制策略。

按照指导原则，亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主，控制为辅的策略。

也就是在药品的研发阶段应根据亚硝胺类杂质产生的原因从原料工艺路线选择、物料选择与质控、工艺条件的优化等方面尽量避免亚硝胺类杂质的产生，并在生产过程中严格规范各操作规范。

而当评估药品具有亚硝胺类杂质残留风险且相关工艺无法避免时，应尽可能将该步骤调整至工艺早期，利用后续多步骤的操作降低亚硝胺类杂质残留风险，并根据工艺路线分析可能产生的亚硝胺结构，优化工艺，制定详细的过程控制策略，保证有效去除杂质。

图/ 视觉中国

对于明确有亚硝胺类杂质残留风险的品种应建立合适的分析方法，确保成品种亚硝胺类杂质低于限度要求。

按照CDE给出的数据，以体重50kg计算，每天摄入的亚硝胺类杂质的量约为96ng时，肿瘤发生风险在十万分之一。CDE表示，如果每天摄入的杂质量不超过这一标准，则持续服用70年也并不会增加患癌风险。

事实上，早在2018年8月份，国家药监局已经发文明确拟修订缬沙坦的国家标准，并强调对生产工艺进行评估以确定形成的NDMA的可能性，必要时，要对生产工艺进行验证以说明在成品中这一杂质含量符合规定——限度不得过千万分之三。这一点已经在指导原则中得到落实。

需要注意的是，CDE在指导原则中强调，药品上市许可持有人/药品生产企业应主动对亚硝胺类杂质存在的风险进行评估，并根据指导原则进行研究，再根据研究结果采取相应的措施，以实现防治或最小化患者亚硝胺类杂质暴露的目的。这也在一定程度上扩大了产品的范围。

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