2019年11月，二十多位肺结核患者和无国界医生组织的支持者高举标语，抗议肺结核治疗药物的价格昂贵，出现在印度举办的第50届世界肺部健康大会开幕式的会场门口，呼吁新型抗结核药物尽快降价，让他们过上更好的生活。

结核病是一种古老的传染病，人类曾很有信心地要在2025年前像消灭天花一样消灭它。没想到2007年时，结核病超越艾滋病，成为全球死亡率最高的传染病。

2021年10月14日，世界卫生组织发布《2021全球结核病报告》显示，2020年全球新发结核病患者987万，但结核病已经降为死亡率第2号的传染病，因为那一年新冠疫情开始在全球爆发。

在全球范围内，抗结核病药物多年来一直没有大的突破，仅在这几年才有几款一线药物诞生，价格都很高，印度又是世界结核病发病数第一大国，所以才出现了文章开头的一幕。

中国也是结核病大国，排在印度之后位列第二。按照《2021全球结核病报告》，2020年我国结核病新发患者数估算为84.2万人。2025年全球能消灭新冠就已经很不错了，消灭结核病眼看已经是不可能的事。世卫组织已经改口，计划在2030年使结核病发病率降低80%。

在中国抗击结核病的历史上，有一家企业不能不提。2003年6月，美国礼来公司启动“耐多药结核病”的全球合作项目，斥资7000万美元，中国则是该项目重点资助的四个国家之一。礼来将其原研的卷曲霉素和环丝氨酸两款产品生产技术，无偿转让给海正药业。

这两款药物虽然不是国际主流的结核病一线用药，但对于耐多药结核病有很好的疗效。在那个新药还没诞生的特殊时期，礼来的帮助让中国很多耐多药肺结核患者得到了救治。

礼来在中国还有一项其他外资药企无法企及的创举。

2011年时礼来的“礼来亚洲基金”独立运作，专注于投资中国的创新药企业。在张磊的高瓴创投成名之前，礼来亚洲基金早就投下了众多头部创新药企业。2020年，礼来亚洲基金收获8个IPO，2021年又有9个IPO，堪称中国创新药界的风投之王。

起家于抗疟神药

靠抗生素走向巅峰

礼来最初就是靠抗感染药物起家的。1876年，38岁的退役军人伊莱（Eli Lilly）上校拿着1400美元，带领3名员工，在美国印第安纳波利斯的西珍珠街租下一栋砖房小楼，开始研发生产药品。

当时全球疟疾等传染病横行。伊莱看准了市场需求，在礼来成立的第二年就推出了治疗疟疾的奎宁，就是中国俗称的金鸡纳霜。当然那时的奎宁还是从金鸡纳树中提取的，人类还不会化学合成，因此比较稀缺。

礼来的奎宁一经上市，当年销售额突破4470美元（价值约合现在100万美元）。1879年，礼来的销售额翻了11倍，达到4.8万美元。伊莱聘请他的弟弟詹姆斯组建销售团队，希望把产品的销售网络伸向美国各地。

随后礼来进入快速发展阶段，开发了明胶胶囊丸剂、含水果香精的口服液等创新产品，解决了患者口服给药“难以下咽”的问题。1889年创始人伊莱去世时，礼来已是年销售超过30万美元的大型制药公司。

真正让礼来走向“巅峰”是二战时期的抗生素类产品。20世纪40年代，礼来的青霉素最早实现自动化生产，成为盟军供应的必需品，礼来也一跃成为全球青霉素的主要供应商之一。二战之后，各国政府放开青霉素的管控，并逐渐开始民用。

礼来、辉瑞和施贵宝等公司随后大批量生产青霉素，礼来还开发了号称“抗生素最后一道防线”的万古霉素。50年代初，礼来年销售超1.59亿美元，并在美国挂牌上市。

1953年，礼来完成了从一个家族企业到社会化企业的转变，外部职业经理人尤金·比斯利成为公司首任总裁，让公司治理进入新阶段。不过礼来家族直至上世纪70年代才逐渐淡出公司的实际经营。

多元化上浅尝辄止

百忧解一举成名

上市之后，礼来在抗生素、胰岛素、脊髓灰质疫苗、镇痛以及肿瘤均推出多款重磅产品。不过迈向资本市场后，礼来有了盈利压力，公司管理风格发生了变化。为了给股东创造更多利润，礼来开始了多元化并购之路。

上个世纪70年代，受第一次石油危机的影响，各大药企的业务和盈利能力大不如前。礼来为了保住经营，迅速成立动物保健、医疗美容等多个部门。特别是在1977年，礼来一口气收购了IVAC、Cardiac Pacemakers等8家医疗器械公司，组建独立的医疗设备和诊断业务部。

这些业务虽然为礼来曾贡献不菲的收入，一度占到公司总销售额的20%，但都是权宜之计，最终还是遭遇被出售的悲惨厄运。核心原因就是这些多元化业务并没有成为礼来的业绩支柱，销售表现不能达到预期。做药的企业，还是应该重归制药的老本行。

幸好此时，礼来又一个王牌品种“百忧解”的出现，再次挽救礼来于水火。

1963年，雷·富勒博士加入礼来，研究潜在的抗抑郁药。随后，苏格兰的化学家莱恩·莫洛伊和华人科学家汪大卫，两人相继加入这个抗抑郁药品的研发小组。这三人研发小组合作发现氟西汀能组织血清素的再摄取，而不会对其他物质产生影响。

翻译成人话：这种抗抑郁成分不仅不良反应小，而且没有成瘾性。

1988年，氟西汀获FDA上市批准，定下名称叫做Prozac，中文译名“百忧解”。这款药物上市后迅速获得临床认可，1990年时全球超1亿名抑郁症患者使用了“百忧解”。

中文世界里有很多非常精妙的英文产品译名，如可口可乐等。“百忧解”称得上是药品领域最贴切和优雅的中文译名，以至于让人忘记了这是一种精神类药物。

在2001年专利到期前，“百忧解”的年峰值销售额达到了23亿美元，占到了礼来总销售额的1/3。

陷入多起官司

创下医药史上最大罚单

礼来在精神类药物和胰岛素产品上确立了自己的独特地位，取得了经营上的巨大成功，不过一系列具有争议性用药安全事件的出现，让公司的形象在公众心中蒙上了一层阴影。

2010年11月，由于止痛药“丙氧芬”会引发严重的心脏病，FDA要求其撤出美国市场并禁止销售。“丙氧芬”是由礼来公司研发的药品，1957年获批上市。在长达53年的销售历史中，围绕该药安全的争议一直不断。

丙氧芬是一种阿片类药物，根据FDA的数据显示，即使按治疗剂量使用，丙氧芬也可能对心脏产生毒性作用，而停用后风险就会消失。为此，FDA痛下决心，要求丙氧芬退市。中国国家药监局在2011年2月也宣布相关药品制剂要逐步撤出中国市场。

在丙氯芬之前，礼来就出现过类似因药物不良反应而导致产品销售限制的问题。礼来旗下精神分裂症药物“再普乐”（通用名奥氮平），因未明确告知消费者的用药风险，被8000名患者告上法庭。2003年9月，FDA要求礼来公司修改“再普乐”的使用说明书，以警示产品对糖尿病和高血糖的潜在风险。

礼来对外坚称：没有科学证据证明“再普乐”与糖尿病之间具有必然联系。但最终礼来还是在2005年6月表示，愿意支付6.9亿美元，用于该药物引起的庭外和解。

不过，礼来似乎并未吸取“隐瞒不报”的教训。2014年，一张90亿美元的天价罚单将武田和礼来拖入了安全质疑的巨大漩涡。

2014年4月8日，因被指控隐瞒糖尿病治疗药物“艾可拓”的致癌风险，美国联邦法院陪审团对武田制药做出60亿美元判罚。作为合作推广方，美国礼来制药以第二被告身份，同时被处以30亿美元罚金。

“艾克拓”通用名为盐酸吡格列酮，1999年由武田和礼来联合销售。根据法庭文件，截止2014年这款药物全球累计销售额超过160亿美元。中国是2004年引进的这款药物。

尽管美国类似的药品案件处罚都是“漫天要价、就地还钱”，但合计90亿美元的“开价”还是创下了迄今为止制药界最高的罚款金额。虽然最后罚款数戏剧性地降到了3680万美元，但最后武田还是掏了23亿美元了结所有民事诉讼官司。

经历裁员转型

中国市场机遇大于挑战

2010年前后，礼来一方面在疲于应付各国政府的监管处罚，另一方面还要面对多款自研重磅产品的专利悬崖。当时，再普乐、欣百达等5款药物的陆续到期，这些药物约占礼来销售总额的60%。

礼来凭借自己在精神类药物上的积累，想直接开发个重磅单品，但“幸运女神”没有眷顾它。2010年8月，被寄予厚望的阿斯茨海默症新药Semagacestat临床Ⅲ期宣告失败，让礼来失去了最后的救命稻草。

礼来高层意识到问题的严重性，以霹雳手段，通过裁员和并购展开自救。

2011到2012年间，礼来罕见展开大规模裁员，宣称要削减10亿元的人力成本，这直接导致约有5600名员工失业。同时，礼来启动了“买买买”模式，“希爱力”、“爱必妥”等重磅药物被礼来收入囊中。

值得一提的是，礼来很早就放下身段。2012年前后恰逢中国创新药产业刚刚起步，礼来全球的风险投资部分拆分成“礼来亚洲基金”，参与投资信达生物、微芯生物、贝达药业等一大批中国生物医药创新企业，获得丰厚的回报。

在高瓴横空出世前，低调的礼来亚洲基金实际上就是中国生物医药行业的投资标杆。

而且礼来亚洲基金还与礼来形成了良好的互动，例如在发现信达生物的PD-1信迪利单抗表现出很好的治疗效果后，礼来果断停掉了自己的PD-1研发，转而全力支持信达。

虽然“礼来-信达”的组合在今年2月份信迪利单抗申报美国上市时失利，但不可否认，信达的PD-1已经成为国产PD-1里的头部品种，由此可以看出礼来亚洲基金的投资眼光不俗。

不过，曾经为礼来“续命”的中国市场风云突变。

就在胰岛素发现100周年之际，国家医保局宣布展开胰岛素集采，这无疑是对包括礼来在内的全球胰岛素“三巨头”的一次釜底抽薪。

礼来在1923年推出世界上第一个动物胰岛素“因苏林”，并进行大规模生产。回首百年历程，从胰岛素的诞生到商业化，再到药品集采，仿佛是一个轮回。根据国家医保局胰岛素专项集采的最终报价来看，16个通用名品种平均降幅达48%，预计每年节约90亿元的医保基金。

礼来在中国市场上依然在有很多机会。过去几年，礼来已有8款新品和6个新适应症上市，公司在未来5年内有望将40种新药（含新适应症）引入中国市场。

曾经全球第一大制药企业，能否王者归来？我们将拭目以待。

文 | 雷公

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