医保、集采品种增加黑框警告，涉及数百家药企

2023年4月25日文/ 杨曦霞编辑/ 江芸贾亭

4月24、25日，国家药监局接连发布了10则修订药品说明书的公告，共涉及40余个产品，如金乌骨通胶囊、壮骨止痛胶囊、托法替布、利巴韦林、环磷腺苷注射剂、注射用人白介素-11等。

值得注意的是，托法替布制剂、全身用利巴韦林制剂的说明书新增了黑框警告。两个都是纳入国家医保目录，且曾大范围集采的常见病药品。托法替布为第三批国家集采品种，利巴韦林为广东联盟慢病常用药集采的品种。

据修订要求，托法替布新增的黑框警告里应包含严重感染、死亡、恶性肿瘤、重大心血管不良事件和血栓形成；利巴韦林黑框警告则则包括引起出生缺陷、流产或死产的不良反应。

据公告，涉及产品均须在7月中下旬完成备案。自备案日起，药品不得使用原说明书，备案后9个月内企业须对新的药品说明书及标签进行更换。

类风湿常用药有严重感染风险

修订文件显示，病人在使用托法替布治疗后，可致住院或死亡的严重感染的风险增加，目前已报道观察到的感染包括活动性结核、侵袭性真菌感染、细菌及病毒感染。最常见的严重感染包括肺炎、带状疱疹、泌尿道感染等。在临床研究中，托法替布还被观察到了导致淋巴瘤和实体瘤等恶性肿瘤的案例，特别是对吸烟或有既往吸烟史的患者，发生的风险更高。

另外，在针对50岁及以上具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎患者的一项大型、随机、上市后安全性研究中，托法替布对比肿瘤坏死因子阻滞剂，病人发生包括心源性猝死的全因死亡发生率更高。

托法替布是类风湿关节炎的常用药物，由辉瑞原研，属第一代JAK抑制剂，包括枸橼酸托法替布片、枸橼酸托法替布缓释片两种。原研品种的两个剂型分别在2017年、2021年国内获批，用于中度至重度活动性类风湿关节炎成年患者的治疗。

随着2019年被纳入国家医保、2020年又被纳入第三批国采，国内的托法替布处在市场成长期，竞争十分激烈。

2019年9月，正大天晴拿下枸橼酸托法替布片的国内首仿，之后短短一两年时间，石药、齐鲁制药、成都倍特、先声药业、浙江海正等超10余家国内企业的同类产品相继获批上市。

缓释片剂的竞争相对温和，算上原研也仅有3家获批。缓释片剂对技术的要求相对较高，直至2022年4月，才由齐鲁拿下首仿，石药集团则是国产仿制的第二家。

枸橼酸托法替布的一个显著特点就是适应症十分广泛。辉瑞早前曾公开表示，枸缘酸托法替布在中国已开展中至重度慢性块状银屑病、活动性银屑病关节炎、活动性强直性脊柱炎等至少17种疾病的研究。在今年年初进行的2022国家医保谈判中，辉瑞的枸橼酸托法替布片成功新增了活动性强直性脊柱炎这一项适应症。

经典抗病毒药物具严重生殖毒性

利巴韦林是一种广谱抗病毒药物，主要用于治疗呼吸道合胞药物、病毒性肺炎和支气管炎、皮肤疱疹病毒感染等，是曾作为新冠诊疗方案第四、五版中的抗病毒治疗联合药物。

但利巴韦林在临床上存在比较大的副作用，如过敏性休克、溶血性贫血、致畸致癌等不良反应。2006年，国家药品不良反应中心就曾警示过利巴韦林的安全性问题。此次国家药监局针对利巴韦林说明书的修订主要聚焦在妊娠期或计划妊娠的女性及其男性伴侣。

美国FDA的妊娠药物分级中，利巴韦林已被列为最危险的X级。

此次国家药监局的修订文件显示，接受利巴韦林暴露的试验动物出现了严重致畸和/或胎仔致死效应，同时有引起睾丸精子形态变化的案例。

由于利巴韦林多剂量给药的半衰期为12天，且可能在血浆中存留半年，黑框警告提示，女性患者在使用利巴韦林以及停药后9个月都不能怀孕，男性患者的女性伴侣在6个月内应避免怀孕。

另外，修订文件还对哺乳期妇女用药作出提示：为避免母乳喂养婴儿出现严重不良反应，哺乳期妇女在用药前应停止哺乳。

利巴韦林是抗病毒中的经典老药，1985年在国内获批，也是纳入在医保目录、基药中的大品种。

在国内市场，利巴韦林的剂型众多，包含片剂、注射液、颗粒等10余种，批号有701条之多，国药集团、人福药业、新华制药、白云山、石药等426家获批生产。在广东联盟慢病、常见病药集采中，利巴韦林注射剂是其中竞争最为激烈的一个品种。不过近年来，利巴韦林的市场情况逐年下滑，据CPM数据库显示，2021年，利巴韦林在样本医院的销售额仅1243万元。

撰稿 | 杨曦霞

编辑｜江芸贾亭

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图源 | 视觉中国