8月3日，医药界不少从业者都发现：药审中心官网8月1日发布的《关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床和临床评价标准的问与答》，已经被悄悄拿下。

这是之前很少出现的情况。健识局拨打CDE相关业务部门的电话，一直未能接通。一些从事新冠口服药研发的国内企业表示，不清楚为什么会出现这种情况。

这份文件虽然名叫“问与答”，实际上是国家药监局为新冠药物研发提供的“可参照技术标准”，而且经药监局审查同意后才发布，并明确“发布之日起施行”。

8月2日，首款国产新冠口服药阿兹夫定在河南正式投产，真实生物河南平顶山生产基地设计总产量是每年30亿片。但对于阿兹夫定的获批依据，业内其实仍有议论。

《问与答》至少从一定程度上缓解了行业焦虑。此前，CDE给新冠药设置的审批金标准一直是降低重症和死亡率。部分业内人士认为，随着病毒感染力下降，以及国内疫情管控到位，这一标准确实有些“严格”。在新的规定中，标准被“放开”，市场将其视为国产新冠口服药的重大利好。

然而，这份“利好”文件突然被撤下了，新冠药开发和投资机构都有了新的疑虑。

修改主要终点，不等于放开审批

有业内人士告诉健识局：“从内容上看，新标准的表述都非常客观，符合事实。至于为什么被撤下，我们也猜不透，或许只是技术原因。”

《问与答》共提到了5个问题，其中医药行业较为关心的是第二个和第四个问题，分别对应鼻、咽喷雾剂和轻型、普通型患者主要疗效终点。市场最关注的，正是新冠药物临床终点的调整。

按照CDE今年2月份时发布的试行版《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则》，针对轻症或普通症状患者的药物开发主要终点是缓解重症和死亡率。这也是辉瑞等跨国药企新冠药设定的目标。“临床改善”只是作为次要终点。

但这一次，曾经的“备选项”成为了首选。按照CDE的说法，这是因为奥密克戎变异株的致病力不强，患者“发展为重型/危重型或死亡的比例较低，难以观察到临床结局方面的改善”，所以才考虑把临床疗效指标的改善作为主要疗效终点。

这一番拗口的描述，说的正是此前君实生物VV116遭遇的尴尬。

今年3月的吉林疫情期间，无症状和轻型病例占到了95%左右；6月中旬，复旦大学附属华山医院教授张文宏主导的一项研究显示，在对3万多名早期非重症奥密克戎感染者进行追踪后发现，轻症患者发展为重症率的概率为0.065%，非高危组重症率为0%。

新冠发生了新变化，按照老标准做的临床试验就没法得出结论。君实的VV116因为实验组和对照组都没有出现转重症的现象，最后只能把“临床改善”作为临床试验主要成果提交了上去。该药至今未能获批。

CDE的新规，正好解决了当下的尴尬。上述企业人士认为：“这其实鼓励了新冠药物的研发。”

不过，按照2月份的《指导原则》，如果企业以临床改善作为主要终点，需要综合临床症状、影像学、病原学等情况联合进行评价。达到这一标准也不容易：6月，盐野义的新冠口服药Ensitrelvir就因为只改善了病毒载量，但未达到“表现临床症状改善”终点而被日本政府拒绝。

但总的来说，临床终点改变总是给企业留了一条活路，而且很多品种能有机会申报成为“新冠口服药”。中国需不要更多的新冠特效药？不知道药监局在制定新标准时是否已经考虑过这个问题。

市场不需要那么多新冠药？

8月2日，真实生物的“阿兹夫定”正式投产，设计产能是每年供应量达到1亿人份以上。

7月18日，科兴制药在一场线上投资者交流会上表示，新冠药的用药需求可以参考流感治疗药的国家药物储备量，这一数字在2600万人份左右。如果算上各省卫健委、疾控部门的储备，需求量可能还会大一些。

按照方正证券的测算，如果按照三年内覆盖10%总人口的药物储备比例来算，2023年到2025年间，国家采购新冠药物的数量分别为3000万人份、5000万人份和6000万人份。

换句话说，单看数量的话，真实生物一家的产品足以满足全国的储备量。那些仍处在Ⅲ期临床阶段，或苦苦等待上市审批的国产新冠药，真的还会被市场需要吗？

另外，对于新冠预防用药，特别是当下相当火热的鼻、咽喷雾剂新冠药物研发，CDE也给出了评价：目前确实有鼻、咽喷雾剂等给药途径的药物申报了新冠肺炎适应症。但对于这些产品，“研发应慎重”。

健识局从一家从事鼻喷类新冠药物研发的企业处了解到，按CDE的表述，如果是预防用药，可能还有一线生机；但如果是是治疗用药，确实就没什么获批的希望了。

8月2日，翰宇药业在回复投资者提问时也表示，按照CDE这份《评价标准》，鼻、咽喷雾剂等给药途径的新冠产品对于预防适应症“可能有一定的临床价值”。公司的新冠多肽鼻喷项目HY3000对待新冠原始株、德尔塔，以及奥密克戎BA.1、BA.2、BA.4均有显著效果，目前已提交IND申请。

健识局注意到，部分企业已经开始探索预防治疗适应症。今年5月，先声药业的3CL蛋白酶抑制剂SIM0417获批开展临床，用于新冠阳性密接人群的暴露后预防治疗。不过，同样是在这项适应症上，辉瑞的同类型药物Paxlovid已经失败了一次。

已有企业向健识局表示，会就《问与答》给出的口径进行内部分析，决定产品是否进一步开发。

但如今，随着这份文件在CDE官网上消失，企业研发策略可能又要重新设定。

撰稿 | 古月

编辑｜江芸 贾亭

运营 | 廿十三

插图 | 视觉中国

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